Frag Xtal Screen para o desenvolvimento de novas drogas através de cristalografia

Um grande desafio na descoberta de drogas é a identificação de compostos que interagem especificamente com um alvo proteico particular. A triagem de fragmentos tem se tornado cada vez mais popular, onde um conjunto de pequenas moléculas orgânicas, os fragmentos, tipicamente < 300 Da e de baixa afinidade, é avaliado quanto à interação específica com o alvo proteico. O método preferido para tal triagem é cristalografia, pois permite mostrar não apenas se um fragmento se liga à proteína, mas também onde e como a ligação ocorre. Após a análise estrutural dos complexos proteína-fragmentos, a junção destes fragmentos é subsequentemente otimizada até que a molécula líder de alta afinidade seja obtida.
O Frag Xtal Screen (X-FS-101) é um screen pronto para uso e fornece um acesso fácil para a triagem de fragmentos por cristalografia. Ele possui 96 fragmentos distintos, que englobam uma grande diversidade química, e já vêm distribuídos nos diferentes poços da placa para cristalização pela técnica de transferência de cristais (“soaking”).

_{Figura: Esquema da triagem de fragmentos por cristalografia: o cristal da proteína alvo é transferido ao poço da placa onde o fragmento se encontra (“soaking”). Após a coleta de dados, é feita a análise das estruturas dos complexos proteína-fragmentos e a junção dos fragmentos que se ligaram à proteína alvo resulta na formação do composto líder de alta afinidade. Estrutura da enzima oxidoredutase (PDB code 6ze4) em complexo com o fragmento PESB do Frag Xtal Screen X-FS-101(Švecová et al.,2021, Crystallographic fragment screening-based study of a novel FAD-dependent oxidoreductase from Chaetomium thermophilum. Acta Cryst. D 77:755).}