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Screening - Fragment Screen


Dentre os grandes desafios do processo de descoberta de fármacos está a identificação de compostos químicos (estruturas básicas) capazes de interagir com determinado alvo proteico. Tradicionalmente, isto vinha sendo realizado por campanhas HTS (High Throughput Screening), no entanto, "Fragment Screening" tem se tornado cada vez mais popular. Nas triagens por fragmentos, um conjunto de pequenas moléculas (fragmentos), tipicamente com massa molecular < 300 Da e com baixa afinidade, tem sua interação com alvos macromoleculares avaliada. Cristalografia/Difração de raios X são capazes de mostrar quando um fragmento interage com uma macromolécula, bem como, revelar o sítio dessa interação. Os fragmentos encontrados nesta etapa de triagem pode ser submetidos a etapas subsequentes de modificação estrutural até que uma estrutura líder (lead) seja obtida. Desta maneira, esta abordagem segmentada permite explorar um universo químico mais extenso, bibliotecas de compostos variadas, com taxas de sucesso entre 10-1000X mais altas que a abordagem HTS tradicional.4

O kit Frag Xtal Screen oferece uma maneira facilitada de realizar o processo de descoberta de compostos líderes por abordagem de fragmentos (FBLD - Fragment-based lead discovery), empregando cristalografia:

  • 96 fragmentos
  • Elevada solubilidade permite soaking em altas concentrações (>90 mM - dependendo das condições de soaking)
  • Altas taxas de sucesso provadas em experimentos in-house
  • Exemplos de sucesso para várias classes-alvo disponíveis no PDB
  • Biblioteca de compostos diversa e representativa
  • Obtenção dos compostos a posteriori disponível

 

Referências/Literatura recomendada

  1. HUSCHMANN, F.U.; LINNIK, J.; et al. Structures of endothiapepsin-fragment complexes from crystallographic fragment screening using a novel, diverse and affordable 96-compound fragment library. Acta Crystallographica Section F: Structural Biology Communications, v. 72, p. 346–355, 2016
  2. SCHIEBEL, J.; RADEVA, N.; et al. Six Biophysical Screening Methods Miss a Large Proportion of Crystallographically Discovered Fragment Hits: A Case Study. ACS Chemical Biology, v. 11, n. 6, p. 1693–1701, 2016.
  3. SCHIEBEL, J.; RADEVA, N.; et al. One Question, Multiple Answers: Biochemical and Biophysical Screening Methods Retrieve Deviating Fragment Hit Lists. ChemMedChem, v. 10, n. 9, p. 1511–1521, 2015.
  4. HAJDUK, P.J.; GREER, J. A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned. Nature reviews. Drug discovery, v. 6, n. 3, p. 211–9, 2007
  5. REES, D.C.; CONGREVE, M.; et al. Fragment-based lead discovery. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 8, p. 660–672, 2004